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GRUPOS DE INVESTIGACIÓN

ÁREA NEUROCIENCIAS

ENDOCANNABINOIDES Y NEUROINFLAMACIÓN

PERSONAL

INVESTIGADOR PRINCIPAL:

Dr. Julián Romero Paredes  j.romero.prof@ufv.es

INVESTIGADORES:

Rosa María Tolón Rafael
María Teresa Grande Rodríguez
Ana María Martínez Relimpio
Rocío Palenzuela Muñoz
María Posada Ayala

INVESTIGADORA POSTDOCTORAL:

Irene Benito Cuesta

ESTUDIANTES PREDOCTORALES:

Noelia Aparicio Muñoz
Gonzalo Ruiz Pérez
Samuel Ruiz de Martín Esteban

RESUMEN DE LA INVESTIGACIÓN

El sistema endocannabinoide (SEC) está constituído por diversos elementos, entre los que se incluyen receptores de membrana celular (CB1, CB2, TRPV1, GPR55), ligandos endógenos (denominados "endocannabinoides", entre los que destacan la anandamida, AEA, y el 2-araquidonilglicerol, 2-AG) y exógenos (como el delta-9-tetrahidrocannabinol, el cannabidiol, etc), así como la maquinaria enzimática de síntesis y degradación de dichos ligandos (como la amido hidrolasa de ácidos grasos, FAAH, que degrada a la AEA, y la monoglicérido lipasa, MGL, que degrada al 2-AG).

La neuroinflamación es una condición clave en muchos procesos neurodegenerativos, entre ellos la enfermedad de Alzheimer (EA). La reacción neuroinflamatoria en esta enfermedad está provocada por la formación de oligómeros de péptido beta amiloide (Aβ) 1-42 y 1-40 y su deposición en forma de placas neuríticas en el parénquima cerebral. Estas estructuras patológicas, junto con la formación de ovillos neurofibrilares de proteína tau hiperfosforilada, constituyen las características principales de la EA. Hoy en día se considera que el SEC generalmente es apreciado como parte de los mecanismos endógenos de neuroprotección de los que dispone el SNC y se postula como una posible diana para el tratamiento de la neuroinflamación.

Nuestro grupo de investigación se centra en dos líneas principales: por un lado, en el efecto derivado de la inactivación de la enzima FAAH en el contexto de la EA y, por otro, en el papel del receptor cannabinoide CB2 en procesos neuroinflamatorios. En primer lugar, datos recientes obtenidos en nuestro laboratorio subrayan la relevancia de un tono incrementado de AEA en lo referente a: i) actividad basal de las células gliales; ii) daño cerebral agudo; y iii) neuroinflamación crónica. Así, hemos observado que un incremento en los niveles de AEA a través de la inactivación genética de su enzima degradativa, FAAH, altera la actividad de los hemicanales de membrana astrocitarios, incrementa la capacidad de respuesta microglial tras un daño focal en el parénquima cerebral y modifica el patrón de expresión de citoquinas inflamatorias y enzimas en un modelo murino de amiloidosis (5xFAD). Todos estos datos apuntan a una elevación en el ambiente celular inflamatorio derivado de la inactivación de FAAH y subsiguiente incremento en los niveles de AEA en el SNC en el que la interleuquina-1 (IL-1) parece desempeñar un papel destacado.

Por otra parte, nuestro grupo ha desarrollado recientemente una nueva herramienta experimental que puede aportar datos relevantes acerca del papel del receptor cannabinoide CB2 en diversos procesos patológicos. Esta herramienta es un nuevo modelo de ratón transgénico (CB2eGFP/f/f) que tiene dos características fundamentales: i) es un ratón "reportero" para el receptor CB2, dado que la expresión de la proteína verde fluorescente (GFP) tiene lugar bajo el control de la región promotora del receptor CB2; y, ii) es, al mismo tiempo, un ratón "knockout-condicional", dado que el constructo empleado está flanqueado por dos sitios loxp. Una vez que hemos cruzado esta línea de ratón con otro modelo de enfermedad de Alzheimer (5xFAD), hemos logrado corroborar la hipótesis de la que partíamos, al observar que la expresión de los receptores CB2 en el cerebro sano es indetectable mientras que se ve incrementada de forma muy significativa en las células de microglía localizadas en la proximidad de los depósitos de péptido beta amiloide característicos de este modelo animal de la enfermedad.

RESEARCH INTERESTS:

Several key findings from our group are indicative of a relevant role for the fatty acid amide hydrolase (FAAH), an endocannabinoid-degrading enzyme, and the cannabinoid CB2 receptor, in the context of amyloid-induced neuroinflammation, a feature of Alzheimer's disease (AD). We have recently shown that the increase in AEA levels by blocking FAAH (main degradative enzyme for AEA and other lipids) leads to significant changes in the amyloid pathology as well as in the neuroinflammatory status in an animal model of AD (5xFAD). Our data are highly suggestive of a pathophysiologically relevant interplay among FAAH-regulated AEA levels and IL1 in the context of the neuroinflammation triggered by amyloid deposition. In light of our recently published data, we conclude that the pro-inflammatory millieu found in 5xFAD/FAAH-/- mice contibutes to the behavioral and molecular improvements observed in these mice. This improvement was evident in terms of lower memory impairment (Morris water maze, MWM) as well as in decreased levels of soluble amyloid production and deposition in the form of neuritic plaques.

Two recent observations obtained in our laboratory confirm this notion: i) the expression levels of the anti-inflammatory cytokine IL-10 was decreased in 5xFAD/FAAH-/- as compared to those in 5xFAD mice; and ii) the chronic exposure of 5xFAD/FAAH-/- mice to minocycline (10mg/kg, i.p., daily for 12 days), an inhibitor of IL1 synthesis, reverted the decrease in amyloid deposition previously observed in these mice. These results are confirmative of the beneficial effects of elevated neuroinflammation exerts in 5xFAD/FAAH-/- mice and confirms data indicating that decreased levels of IL-10 and increased levels of IL1, may delay disease progress in animal models of AD.

On the other hand, cannabinoid CB2 receptors are putative targets in AD. However, the absence of appropriate experimental tools has severely limited these studies. The new mouse models that we have recently developed (CB2eGFP/f/f and CB2-/-) allow us to tackle the study of the pathophysiological relevance of CB2 receptors from novel perspectives. By using eGFP as reporter (as its expression is under the control of the Cb2 gene promoter region), we have conducted preliminary studies on the expression pattern of CB2 receptors under physiological as well as under pathological conditions in the mouse. With these data, we have so far: i) confirmed the restricted basal expression of CB2 receptors to specific cellular elements in peripheral tissues (including spleen, lungs, liver, kidney, and thymus); ii) corroborated the negligible expression levels of CB2 receptors in the CNS (brain and spinal cord); iii) their induction (in microglial cells only) under conditions of chronic neuroinflammation in the context of AD; and iv) their potential candidacy as diagnostic markers, as this induction takes place early in the inflammatory process.

PUBLICACIONES últimos cinco años

N. Murataeva, et al. "Cannabinoid CB2 receptors are upregulated with corneal injury and regulate the course of corneal wound healing". Experimental Eye Research 182:74-84, 2019.

A. López, et al. “Cannabinoid CB2 receptors in the mouse brain: relevance for Alzheirmer’s disease”. Journal of Neuroinflammation 15:158, 2018.

M.S. Aymerich, E. et al. “Cannabinoid Pharmacology/Therapeutics in chronic neurodegenerative diseases”. Biochemical Pharmacology 157:67-84, 2018.

J. Borowska-Fielding, et al. “Revisiting cannabinoid receptor 2 expression and function in murine retina”. Neuropharmacology 141:21-31, 2018.

N. Aparicio, et al. “Role of interleukin-1beta in the inflammatory response in a fatty acid mide hydrolase-knockout mouse model of Alzheimer’s disease”. Biochemical Pharmacology 157:202-209, 2018.

R. C. Sarott, et al (submitted).

T. Gazzi, et al (submitted).

C. Vázquez, et al. “Endocannabinoids regulate the activity of astrocytic hemichannels and the microglial response against an injury: in vivo studies”. Neurobiology of Disease 79:41-50, 2015.

C. Vázquez, et al. “Endocannabinoid regulation of amyloid-induced neuroinflammation”. Neurobiology of Aging 36:3008-3019, 2015.

PROYECTOS

Proyecto de investigación subvencionado por la empresa GW-Pharmaceuticals (Reino Unido) con título: “Cannabinoid CB2 receptors and microglial pathophysiology” (ref GWCR1636).

Proyecto de investigación subvencionado por el Ministerio de Economía y Competitividad (SAF 2016-75959-R) con título: “Modulación del sistema endocannabinoide en el contexto de la neuroinflamación asociada a la enfermedad de Alzheimer: focus en el receptor CB2 y la enzima FAAH”.

Proyecto de investigación subvencionado por la Universidad Francisco de Vitoria con título: “Caracterización fenotípica de la microglía positiva para el receptor cannabinoide CB2 en el contexto de la enfermedad de Alzheimer”.

PATENTES
Julián Romero Paredes. Co-inventor: “Nueva familia de derivados carbonílicos de 1-Indazolilo con propiedades cannabinoides y/o colinérgicas y/o reguladoras del péptido beta-amiloide”. WO2017/103319 A1. Consejo Superior de Investigaciones Científicas, Universidad Rey Juan Carlos y Hospital Universitario Fundación Alcorcón.  

CONTACTO INSTITUTO DE INVESTIGACIONES BIOSANITARIAS

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