¿Qué pasa en el cerebro de una persona con esquizofrenia o autismo? Hasta ahora, era casi imposible saberlo directamente. La mayoría de los estudios se hacían con modelos animales o tejidos periféricos, como sangre o saliva, que no reflejan fielmente lo que ocurre en el cerebro humano.
Ahora, un equipo de científicos españoles ha desarrollado una técnica sencilla, económica y replicable que permite aislar y estudiar directamente las neuronas implicadas en estos trastornos.
El protocolo se centra en las interneuronas GABAérgicas, células esenciales para mantener el equilibrio entre la actividad excitatoria e inhibitoria del cerebro. Su mal funcionamiento se ha relacionado con la esquizofrenia, el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) y los trastornos del espectro autista.
La nueva técnica permite obtener estas neuronas a partir de pequeñas muestras de tejido cerebral humano post mortem, sin necesidad de equipamiento sofisticado. Esto abre la puerta a estudiar, por primera vez de forma directa y accesible, cómo factores como el entorno, el estrés o las experiencias de vida modifican estas células clave.
Una técnica diseñada para ser replicada
El estudio, publicado en la revista Methods and Protocols, fue realizado por investigadores de la Universidad Francisco de Vitoria (UFV), el Laboratorio de Investigaciones Biológicas Profesor Giacomo Rizzolatti, la Universidad Alfonso X el Sabio (UAX) y el Hospital Universitario Ramón y Cajal, a través del Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS).
El trabajo experimental se llevó a cabo en el Laboratorio de Investigaciones Biológicas Profesor Giacomo Rizzolatti, ubicado en el Parque Científico de Madrid. Este espacio lleva el nombre del reconocido neurocientífico italiano Giacomo Rizzolatti, descubridor de las neuronas espejo y mentor del Dr. Raúl Alelú-Paz, director del laboratorio y uno de los impulsores del estudio.
“Queríamos romper una barrera técnica que llevaba dificultando el estudio directo de estas neuronas en humanos”, explica Raúl Alelú-Paz, investigador de la Universidad Francisco de Vitoria y del Hospital Ramón y Cajal a través del IRYCIS. “El objetivo era que cualquier grupo de investigación, incluso con presupuestos modestos, pudiera aplicar esta metodología”, añade.
Interneuronas: las directoras invisibles de la orquesta cerebral
Las interneuronas GABAérgicas podrían compararse con las directoras de orquesta del cerebro: no tocan la melodía, pero aseguran que cada instrumento – cada neurona – entre a tiempo y con el volumen adecuado.
Cuando estas directoras fallan, el resultado puede ser un caos neuronal: demasiada actividad en algunas zonas, silencio en otras. Se cree que este desequilibrio está detrás de muchos trastornos psiquiátricos.
El reto era que estas células, aunque esenciales, son muy difíciles de aislar en tejido cerebral humano. Hasta ahora, la mayoría de los estudios recurrían a modelos animales o a células de otros tejidos, como sangre o saliva, que no reflejan fielmente lo que ocurre en el cerebro.
El equipo ha desarrollado un protocolo basado en digestión enzimática, separación celular por densidad y citometría de flujo para aislar núcleos celulares a partir de tan solo 0,1 gramos de tejido cerebral post mortem.
Lo más relevante es que el protocolo se ha validado con tejido de distintos donantes humanos, lo que refuerza su fiabilidad y su utilidad en contextos clínicos y de investigación diversos. Además, no requiere equipamiento sofisticado y puede aplicarse incluso en bancos de cerebros con muestras limitadas.
El método, conocido como protocolo HIN-Epi (por sus siglas en inglés), se titula formalmente A Simple Protocol to Isolate Human Interneuron Nuclei for Epigenetic Studies, ha sido diseñado para ser fácilmente replicable.
“Lo innovador es que hemos conseguido extraer información directamente de las neuronas reales, no de tejidos sustitutos. Eso cambia la forma en que podemos aproximarnos a la salud mental desde la biología”, apunta Ariel Cariaga-Martínez, investigador de la Universidad Alfonso X el Sabio y coautor principal del estudio.
Cuando el ambiente modifica el cerebro
Uno de los principales valores de esta técnica es que permite estudiar modificaciones epigenéticas: pequeños cambios químicos en el ADN que no alteran los genes, pero sí cómo se expresan. Es decir, cómo el entorno – el estrés, la nutrición, la vida misma – puede reprogramar silenciosamente el funcionamiento cerebral.
Para demostrarlo, los investigadores analizaron el grado de metilación (una forma de cambio epigenético) del gen GRM3, conocido por su implicación en la esquizofrenia, pero también relacionado con la regulación del glutamato, un neurotransmisor esencial en múltiples procesos mentales. Alteraciones en esta vía se han asociado con diversas condiciones neuropsiquiátricas.
Los resultados mostraron que el ADN extraído de estas interneuronas permitía identificar de forma clara esas modificaciones químicas asociadas al entorno.
“Gracias a esta técnica, ahora podemos ver cómo la experiencia vital deja marcas químicas en las neuronas implicadas en la enfermedad. Hasta ahora eso solo podíamos inferirlo a partir de modelos animales o tejidos periféricos”, destaca el equipo de investigación.
Un espejo celular para validar la técnica
Para asegurarse de que estaban realmente trabajando con interneuronas, el equipo recurrió a otra estrategia: generaron en laboratorio estas mismas neuronas a partir de células madre pluripotentes inducidas (iPSCs). Estas células fueron programadas para convertirse en interneuronas, y luego compararon su perfil molecular con el de las células extraídas del tejido cerebral.
El resultado fue una coincidencia notable: ambas poblaciones mostraban los mismos marcadores neuronales, lo que confirma la fiabilidad del método.
“Fue como comparar dos retratos de la misma persona hechos por diferentes artistas. Las similitudes eran evidentes. Esa validación nos da mucha confianza en la utilidad del protocolo”, comentan los expertos.
Una nueva herramienta al servicio de la ciencia
Más allá del valor técnico, el estudio destaca por su enfoque de ciencia abierta. Todo el protocolo ha sido publicado con detalle, y los investigadores han hecho explícita su voluntad de que sea adoptado, mejorado y replicado por otros equipos.
“Queríamos democratizar el acceso a este tipo de investigación. La salud mental nos afecta a todos, y necesitamos que más laboratorios en el mundo puedan contribuir al conocimiento sin barreras económicas”, explica Alelú-Paz.
Acceso al cerebro humano
Este avance técnico no resolverá por sí solo los misterios de la mente humana, pero sí ofrece una herramienta nueva y al alcance de muchos para explorarlos desde un lugar más cercano: las propias neuronas implicadas en la enfermedad.
Con esta técnica, los científicos ya no tendrán que conformarse con mirar desde lejos. Podrán estudiar, con mayor precisión y a bajo costo, las neuronas reales implicadas en enfermedades mentales. Y eso podría acercarnos un poco más a entender – y quizás algún día tratar mejor – el sufrimiento que tantas personas enfrentan en silencio.
