GRUPOS DE INVESTIGACIÓN
ÁREA TERAPIAS AVANZADAS

GRUPO DE ONCOLOGÍA MOLECULAR

PERSONAL

INVESTIGADOR PRINCIPAL:

Dr. Víctor Javier Sánchez-Arévalo Lobo  victor.sanchezarevalo@ufv.es

INVESTIGADORES:

Dra. Inmaculada Montanuy Sellat, Ph.D (Senior Scientist)

POST DOCTORALES

Dra. Raquel Ana Castillo, Ph.D (Contrato Margarita Salas)

ESTUDIANTES DE DOCTORADO

Raúl Muñoz Velasco (Beca Predoctoral UFV)
Ana García García (Beca Predoctoral UFV)

INVESTIGADORES DE APOYO

Alberto Mora Perdiguero (Bioinformático) (Programa de Empleo Juvenil, CAM)

ESTUDIANTES DE TFG TFM Y PRÁCTICAS

Carmen Cabrera Gambarini (TFG)
Ariadna Arranz (TFG)
Marian Lozano (TFM)
María Ferrer Aporta (TFM)

INVESTIGADORES COLABORADORES EXTERNOS

Dr. Bruno Amati (Instituto Europeo de Oncología, Milán, Italia)
Dr. Francisco X. Real (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, Madrid)
Dra. Sandra Rodríguez (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, Madrid)
Dr. Javier Hernández Losa (Hospital Vall d´Hebron, Barcelona)
Dr. Santiago Ramón y Cajal (Hospital Vall d´Hebron, Barcelona)
Dr. José Luis Rodríguez Peralto (Hospital 12 de Octubre, Madrid)
Dra. Yolanda Rodríguez Gil (Hospital 12 de Octubre, Madrid)
Dr. Ricardo Sánchez-Prieto (Centro Regional de Investigaciones Biomédicas, Facultad de Medicina, Universidad de Albacete)
Dr. Bruno Sainz (Instituto de Investigaciones Biomédicas, IIB, CSIC)

INSTITUTO DE INVESTIGACIONES BIOSANITARIAS


    Información básica relativa a sus datos de carácter personal
    El responsable del tratamiento de sus datos es la Universidad Francisco de Vitoria (UFV).
    La finalidad del tratamiento es atender su solicitud de información o tramitar la gestión requerida por usted, así como la remisión de comunicados informándole sobre el estado de dicha solicitud o gestión.
    La legitimación del tratamiento se basa en el consentimiento del interesado marcando las casillas destinadas a tal efecto.  Los datos se mantendrán mientras se atiende su solicitud o se tramita la gestión correspondiente. Las categorías de destinatarios se encuentran detalladas en la información ampliada.

    Puede ejercitar sus derechos de acceso, rectificación, supresión, oposición, limitación del tratamiento y portabilidad mediante un escrito dirigido a la Secretaría General de la Universidad Francisco de Vitoria, Ctra. M-515 Pozuelo-Majadahonda Km. 1,800; 28223, Pozuelo de Alarcón (Madrid).
    Si a través del presente formulario facilita datos de terceras personas, le informamos de que queda obligado a informar al interesado sobre el contenido de esta cláusula.
    Puede consultar la información ampliada en la web https://www.ufv.es/politica-de-privacidad/.
    Acepto y autorizo a que mis datos sean tratados por la Universidad Francisco de Vitoria, con las finalidades indicadas anteriormente.

    Instituto de Investigaciones Biosanitarias

    Edificio E, 9 a 14 de lunes a viernes

    RESUMEN DE LA INVESTIGACIÓN

    El adenocarcinoma pancreático ductal (APD) es una enfermedad devastadora con una tasa de supervivencia inferior al 5%. Este difícil pronostico se debe a su diagnostico tardío -cuando el tumor ya ha metastatizado- y a su quimio-resistencia. La única terapia efectiva actualmente es la cirugía, sin embargo, esta solo es posible en el 15-20% de los casos. Por lo tanto, encontrar nuevas estrategias terapéuticas es una urgencia clínica.

    El modelo lineal que permite explicar el origen y progresión del APD es similar al descrito para colon, donde una serie de alteraciones moleculares se correlacionan con anomalías histológicas -denominadas lesiones pancreáticas intraepiteliales (PanINs). La lesión precursora, el PanIN-1A y 1B se caracteriza por la elongación de las células ductales, abundante moco y presencia de mutaciones en KRAS; los PanIN-1B se caracterizan por su morfología papilar y molecularmente por la inactivación de CDKN2A. Conforme las lesiones PanINs progresan a PanIN-2, se produce la inactivación del gen INK4A, esto correlaciona con anormalidades mitóticas y diseminación celular en el lumen. Molecularmente se caracterizan por la inactivación o perdidas del gen SMAD4. Finalmente, el PanIN-3 se considera carcinoma in situ, y se caracteriza por la perdida del supresor de tumores TP53, la sobre expresión del oncogén c-MYC -en el 42% de los APD como consecuencia de la activación de KRAS, ganancia en el numero de copias o amplificaciones del gen- y mutaciones en ARID1A, entre otras alteraciones. Este modelo lineal esta actualmente bajo debate, Nota et al sugieren que la inestabilidad genómica y específicamente el fenómeno de cromotripsis en estadios tempranos, puede tener un papel importante en la genética del APD.

    Son varios los grupos que han demostrado la importancia de la diferenciación como mecanismo de seguridad contra la transformación celular y como las células de-diferenciadas son más propensas a la transformación. En esta dirección, la respuesta inflamatoria como la que ocurre durante una pancreatitis puede inducir de-diferenciación de las células acinares y su posterior trans-diferenciación a células ductales, mediante un proceso denominado metaplasia acino-ductal (ADM). Se trata de un proceso reversible, pero cronificado puede inducir transformación celular. Apoyando esta hipótesis nuestro laboratorio ha demostrado como el oncogén c-MYC es capaz de inducir un estado de-diferenciado, reprimiendo el programa acinar y promoviendo la transformación celular.

    Mi grupo esta interesado en explorar como c-MYC reconoce los diferentes contextos epigenéticos -normales vs tumoral- y ejecuta distintos programas genéticos. Para unirse al ADN e inducir la transcripción de sus genes diana, c-MYC heterodimeriza con el factor de transcripción ubicuo MAX para así reconocer secuencias específicas en el ADN denominadas E-box. Hay más de 25.000 sitios de unión de c-MYC al genoma. Hoy en dia sabemos que el reconocimiento diferencial de esos sitios depende del contexto epigenético -definido por la combinación de diferentes marcas de histonas- que constituye un pre-requisito para la unión de c-MYC. La presencia de islas CpG y marcas activadoras de la transcripción (H3K4me3, H3K79me y H3ac) definen los sitios de alta afinidad de c-MYC, que denominamos “islas eucromáticas”, mientras que los sitios de baja afinidad están definidos por la marca H4K16ac. c-MYC requiere de remodeladores de cromatina específicos para reconocer las diferentes marcas y ser reclutado a la cromatina. En este sentido, nuestro grupo describió un nuevo co-factor de c-MYC, el remodelador de cromatina BPTF (Bromodomain PHD finger transcripción factor), necesario para su reclutamiento a la cromatina, actividad transcripcional y el desarrollo de tumores dependientes de c-MYC. Nuestro interés es ampliar estos resultados y explorar el papel de c-MYC y BPTF durante los procesos de transformación y de-diferenciación acinar además de su papel como diana terapéutica en modelos de APD dirigidos por KRAS. Mas allá de potencial terapéutico de BPTF, son varios los trabajos que apoyan la importancia de los modificadores y remodeladores de cromatina como dianas terapéuticas. Para abordar este reto estamos interesados en la búsqueda genética “screening” de nuevas dianas terapéuticas mediante librerías de sgRNAs para CRISPR/Cas9 en colaboración con la Dra. Sandra Rodríguez que dirige la Unidad e Citogenética del CNIO con el objetivo de explorar posibles sinergias con los tratamientos actuales en el APD.

    PUBLICACIONES

    Cobo, I., Martinelli, P., Flandez, M., Bakiri, L., Zhang, M., Carrillo-de-Santa-Pau, E., Jia, Jinping., Sanchez-Arevalo Lobo, V. J., et al. (2018). Transcriptional regulation by NR5A2 links differentiation and inflammation in the pancreas. Nature, 554(7693), 533–537. http://doi.org/10.1038/nature25751.

    Sanchez-Arevalo Lobo, V. J*., Fernández, L. C., Carrillo-de-Santa-Pau, E., Richart, L., Cobo, I., Cendrowski, J., et al. (2017). c-Myc downregulation is required for preacinar to acinar maturation and pancreatic homeostasis. Gut. http://doi.org/10.1136/gutjnl-2016-312306.

    Richart, L., Real, F. X., & Sánchez-Arévalo Lobo, V. J*. (2016). c-MYC partners with BPTF in human cancer. Molecular & Cellular Oncology, 3(3), e1152346. http://doi.org/10.1080/23723556.2016.1152346.

    Mazarico, J. M., Sanchez-Arevalo Lobo, V. J*., Favicchio, R., Greenhalf, W., Costello, E., Carrillo-de-Santa-Pau, E., et al. (2016). Choline Kinase Alpha (CHKα) as a Therapeutic Target in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma: Expression, Predictive Value, and Sensitivity to Inhibitors. Molecular Cancer Therapeutics, 15(2), 323–333. http://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-15-0214.

    Richart, L., Carrillo-de-Santa-Pau, E., Río-Machín, A., de Andrés, M. P., Cigudosa, J. C., Lobo, Sanchez-Arevalo Lobo, V. J*., & Real, F. X*. (2016). BPTF is required for c-MYC transcriptional activity and in vivo tumorigenesis. Nature Communications, 7, 10153. http://doi.org/10.1038/ncomms10153.

    Rodriguez Gil Y, Jimenez Sánchez, P., Muñoz Velasco, R., García Garcia , A. & Sánchez-Arévalo Lobo VJ (2021). Molecular Alterations in Pancreatic Cancer: Transfer to the Clinic. Int J Mol Sci 22, 2077. DOI:10.3390/ijms22042077.

    PROYECTOS ultimos cinco años

    BPTF y remodeladores de cromatina como nuevas dianas terapéuticas en el carcinoma de páncreas. Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS). Investigador Principal. PI18/01080. Duración: Enero 2019-Diciembre 2022.

    BPTF como diana terapéutica y regulador de la plasticidad celular en el adenocarcinoma pancreático ductal. ASEICA +QUEUNTRAIL. Investigador Principal. Duración Enero 2020-Diciembre 2020.

    Red temática de investigación cooperativa en cáncer. Instituto de Salud Carlos III. Colaborador. RD12/0036/0034. Duración: 2013 – 2016 .

    Development of BPTF-MYC functional inhibitors for anticancer therapy. ROCHE. Colaborador. Duración: 2013 – 2015
.

    Control transcripcional de la diferenciación de las células acinares y cáncer de páncreas. MINECO. Colaborador. SAF2011-29530. Duración: 2012 – 2014.

    CANCERALIA-Development of novel diagnostic and therapeutic approaches to improve patients outcome in lung and pancreatic tumors. EU-FP7. Colaborador. 259737. Duración: 2011 – 2014.