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GRUPOS DE INVESTIGACIÓN

ÁREA NEUROCIENCIAS

GRUPO DE NEUROBIOLOGÍA DE LOS TRASTORNOS ADICTIVOS Y DE LA ANSIEDAD

PERSONAL

INVESTIGADOR PRINCIPAL:

Dr. Fernando Berrendero Díaz   fernando.berrendero@ufv.es

INVESTIGADORES:

Inmaculada Pereda Pérez
Ana María Martínez Relimpio

ESTUDIANTES PREDOCTORALES:

Marc Ten Blanco

LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN
Mecanismos neurobiológicos implicados en la regulación del miedo
Neurobiología de la adicción a la nicotina y los cannabinoides
Funciones fisiológicas de las orexinas/hipocretinas

RESUMEN DE LA INVESTIGACIÓN

Las enfermedades relacionadas con la ansiedad, especialmente las fobias, trastornos de pánico, y síndrome de estrés postraumático (PTSD), se caracterizan por resistencia a la extinción del miedo, o por respuestas inadecuadas ante situaciones aversivas. La prevalencia actual de los trastornos de ansiedad varía entre el 14% y el 31% en los países desarrollados, constituyendo junto a las alteraciones de los estados de ánimo, las patologías psiquiátricas más abundantes. En la actualidad, existe una clara necesidad para el desarrollo de nuevas herramientas farmacológicas más efectivas y seguras para el tratamiento de los trastornos de ansiedad.

El sistema orexinérgico/hipocretinérgico está constituido por dos neuropéptidos, orexinas A y B (también llamados hipocretinas 1 y 2), y sus receptores acoplados a proteínas G (OX1R y OX2R). Las neuronas que expresan orexina representan una pequeña población que se localiza exclusivamente en el hipotálamo lateral. Sin embargo, estas neuronas poseen extensas proyecciones a lo largo de todo el cerebro. De esta forma, las orexinas están involucradas en una gran variedad de procesos fisiológicos tales como la regulación de los ciclos de vigilia/sueño, la ingesta, los procesos de refuerzo y el estrés. Además, se ha sugerido recientemente que las orexinas están implicadas en la regulación de la memoria emocional de acuerdo con una densa proyección de estas neuronas a diferentes áreas del sistema límbico.

Nuestro grupo de investigación ha estudiado durante los últimos años el papel de estos neuropéptidos en la regulación de los procesos adictivos y de la memoria emocional. De esta forma, hemos demostrado que las orexinas participan en las propiedades adictivas de la nicotina y de los cannabinoides. Por otra parte, el sistema orexinérgico modula la regulación del miedo. El antagonismo de este sistema facilita la extinción del miedo, mientras que la administración de orexina-A induce el efecto contrario, es decir, resistencia a la extinción. Por tanto, diferentes ligandos con propiedades de antagonista de los receptores orexinérgicos podrían tener una utilidad potencial para el tratamiento de la adicción y de los trastornos de ansiedad.

PROYECTOS: últimos 5 años

Proyecto subvencionado por el Ministerio de Economía, Industria y Competitividad (MINECO) (SAF2017-85299-R) con el título: “Orexinas/hipocretinas y memoria aversiva: mecanismos neurobiológicos y utilidad potencial en modelos animales de resistencia a la extinción del miedo” (2018-2020).

Proyecto subvencionado por la Delegación del Gobierno para el Plan Nacional sobre Drogas (2014I019) con el título: “Exposición a cannabinoides durante la adolescencia y su influencia en la regulación de las memorias aversivas y asociativas de refuerzo: papel del sistema hipocretinérgico” (2015-2018).

Proyecto subvencionado por el Fondo de Investigación Sanitario (13/00042) con el título: “Papel de las hipocretinas/orexinas en la consolidación y extinción de las memorias aversivas” (2014-2016).

PUBLICACIONES últimos 5 años

Saravia R, Ten-Blanco M, Julià-Hernández M, Gagliano H, Andero R, Armario A, Maldonado R, Berrendero F Concomitant THC and stress adolescent exposure induces impaired fear extinction and related neurobiological changes in adulthood Neuropharmacology 144: 345-357 (2019).

Saravia R, Ten-Blanco M, Grande MT, Maldonado R, Berrendero F. Anti-inflammatory agents for smoking cessation? Focus on cognitive deficits associated with nicotine withdrawal in male mice. Brain, Behavior, and Immunity 75: 228-239 (2019).

Berrendero F, Flores Á, Robledo P. When orexins meet cannabinoids: bidirectional functional interactions. Biochemical Pharmacology 157: 43-50 (2018).

Flores Á, Herry C, Maldonado R, Berrendero F. Facilitation of contextual fear extinction by orexin-1 receptor antagonism is associated with the activation of specific amygdala cell subpopulations. International Journal of Neuropsychopharmacology 20: 654-659 (2017).

Saravia R, Flores A, Plaza-Zabala A, Busquets-García A, Pastor A, de la Torre R, Di Marzo V, Marsicano G, Ozaita A, Maldonado R., Berrendero F. CB1 cannabinoid receptors mediate cognitive deficits and structural plasticity changes during nicotine withdrawal. Biological Psychiatry 81: 625-634 (2017).

Flores A, Maldonado R, Berrendero F. Hypocretins/orexins and addiction: role in cannabis dependence, en: The Handbook of Cannabis and Related Pathologies: Biology, Diagnosis, Treatment, and Pharmacology. Edited by Victor R. Preedy. Academic Press (533-542) (2017).

Flores A, Julià-Hernández M, Maldonado R, Berrendero F. Involvement of the orexin/hypocretin system in the pharmacological effects induced by D9-tetrahydrocannabinol. British Journal of Pharmacology 173: 1381-1392 (2016).

Flores A., Saravia R., Maldonado R., Berrendero F. Orexins and fear: implications for the treatment of anxiety disorders. Trends in Neurosciences 38: 550-559 (2015).

Flores A., Maldonado R., Berrendero F. The hypocretin/orexin receptor-1 as a novel target to modulate cannabinoid reward. Biological Psychiatry 75: 499-507 (2014).

Flores A, Valls-Comamala V, Costa G, Saravia R, Maldonado R, Berrendero F. The hypocretin/orexin system mediates the extinction of fear memories. Neuropsychopharmacology 39: 2732-2741 (2014).

Maldonado R, Robledo P, Berrendero F. Endocannabinoid system and drug addiction: new insights from mutant mice approaches. Current Opinion in Neurobiology 23: 480-486 (2013).

Plaza-Zabala A., Flores A., Martín-García E., Saravia R., Maldonado R., Berrendero F. A role for hypocretin/orexin receptor-1 in cue-induced reinstatement of nicotine-seeking behavior. Neuropsychopharmacology 38: 1724-1736 (2013).

Flores A., Maldonado R., Berrendero F. Cannabinoid-hypocretin cross-talk in the central nervous system: what we know so far. Frontiers in Neuroscience 7: 256 (2013).

Plaza-Zabala A, Li X, Milovanovic M, Loweth JA, Maldonado R, Berrendero F, Wolf ME. An investigation of interactions between hypocretin/orexin signaling and glutamate receptor surface expression in the rat nucleus accumbens under basal conditions and after cocaine exposure. Neurosciences Letters 557 Pt B: 101-106 (2013).






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