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12 de diciembre

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GRUPOS DE INVESTIGACIÓN

ÁREA TERAPIAS AVANZADAS

GRUPO DE CARCINOGÉNESIS EPITELIAL

PERSONAL

INVESTIGADOR PRINCIPAL:

Dra. Ester Martín Villar ester.martin@ufv.es

INVESTIGADORES:

Esther Grueso Hierro
Susana Álvarez Losada

INVESTIGADORES COLABORADORES EXTERNOS:

Miguel Quintanilla Ávila
Lucía Montero Montero

ESTUDIANTES PREDOCTORALES:

Santiago Beltrán Álvarez
Rocío Jarcovsky González (Estudiante de Máster)

LÍNEA DE INVESTIGACIÓN
Función de podoplanina y CD44 en la carcinogénesis epitelial y la homeostasis cutánea

RESUMEN DE LA INVESTIGACIÓN

El carcinoma escamoso de cabeza y cuello (HNSCC) es una de las neoplasias malignas más frecuentes en el mundo. La causa de estas lesiones tumorales y su progresión a lo largo del tiempo son aspectos aún desconocidos para nosotros. Su origen parece ser multifactorial, es decir, que resultan del efecto acumulativo de diversos factores ambientales (por ejemplo, la exposición a carcinógenos tales como el tabaco y el alcohol) en combinación con la predisposición genética. Estos factores inducen la transformación de las células epiteliales que componen la mucosa de la vía aérea y digestiva superior, y su consecuencia final es el desarrollo del cáncer. Entre las principales causas de muerte en los pacientes de HNSC se encuentran la reaparición de las lesiones tras su extirpación, y la formación nuevos tumores secundarios y de metástasis. El diagnóstico tardío de la enfermedad es también uno de los principales agravantes.

Nuestro grupo de investigación ha sido pionero en el descubrimiento de la implicación de una pequeña molécula conocida como podoplanina, en la progresión de carcinomas escamosos. Se trata de una pequeña molécula esencial, de función biológica no bien conocida, cuya activación en las células tumorales y/o en las células del entorno tumoral, parece proporcionarlas de una mayor habilidad para invadir los tejidos adyacentes y formar metástasis.

Nuestro objetivo es ampliar nuestro conocimiento básico sobre la biología de los carcinomas, profundizando en los mecanismos moleculares por los que esta nueva molécula y/o moléculas asociadas podrían intervenir activamente en su desarrollo. Para investigar el papel de podoplanina en la biogénesis y la progresión de carcinomas epidermoides, empleamos nuevos modelos animales y celulares en combinación diferentes estrategias de microscopía, biología celular y molecular. El objetivo final de nuestras investigaciones es el de ayudar a definir la utilidad de podoplanina y moléculas asociadas, como indicadores de la agresividad tumoral con la esperanza de ayudar a establecer un mejor pronóstico de la enfermedad en etapas más tempranas o definir nuevas estrategias terapéuticas.  

PUBLICACIONES

Moncho-Amor V, Pintado-Berninches L, Ibañez de Cáceres I, Martín-Villar E,Quintanilla M, Chakravarty P, Cortes-Sempere M, Fernández-Varas B, Rodriguez-Antolín C, de Castro J, Sastre L, Perona R. Role of Dusp6 Phosphatase as a Tumor Suppressor in Non-Small Cell Lung Cancer. Int J Mol Sci. 2019 Apr 25;20(8). pii: E2036. doi:10.3390/ijms20082036. PubMed PMID: 31027181; PubMedCentral PMCID: PMC6514584.  

Quintanilla M, Montero-Montero L, Renart J, Martín-Villar E. Podoplanin in Inflammation and Cancer. Int J Mol Sci. 2019 Feb 6;20(3). pii: E707. doi:10.3390/ijms20030707. Review. PubMed PMID: 30736372; PubMed Central PMCID:PMC6386838.  

da Silva IL, Montero-Montero L, Martín-Villar E, Martin-Pérez J, Sainz B,Renart J, Toscano Simões R, Soares Veloso É, Salviano Teixeira C, de Oliveira MC,Ferreira E, Quintanilla M. Reduced expression of the murine HLA-G homolog Qa-2 is associated with malignancy, epithelial-mesenchymal transition and stemness in breast cancer cells. Sci Rep. 2017 Jul 24;7(1):6276. doi:10.1038/s41598-017-06528-x. PubMed PMID: 28740236; PubMed Central PMCID:PMC5524840.  

Luengo-Gil G, Calvo MI, Martín-Villar E, Águila S, Bohdan N, Antón AI, Espín S, Ayala de la Peña F, Vicente V, Corral J, Quintanilla M, Martínez-Martínez I.Antithrombin controls tumor migration, invasion and angiogenesis by inhibition of enteropeptidase. Sci Rep. 2016 Jun 8;6:27544. doi: 10.1038/srep27544. PubMed PMID: 27270881; PubMed Central PMCID: PMC4897635.  

Carrasco-Ramírez P, Greening DW, Andrés G, Gopal SK, Martín-Villar E, Renart J, Simpson RJ, Quintanilla M. Podoplanin is a component of extracellular vesicles that reprograms cell-derived exosomal proteins and modulates lymphatic vessel formation. Oncotarget. 2016 Mar 29;7(13):16070-89. doi: 10.18632/oncotarget.7445. PubMed PMID: 26893367; PubMed Central PMCID: PMC4941298.

Renart J, Carrasco-Ramírez P, Fernández-Muñoz B, Martín-Villar E, Montero L, Yurrita MM, Quintanilla M. New insights into the role of podoplanin in epithelial-mesenchymal transition. Int Rev Cell Mol Biol. 2015;317:185-239. doi:10.1016/bs.ircmb.2015.01.009. Epub 2015 Mar 5. Review. PubMed PMID: 26008786.  

Pérez-Gómez E, Andradas C, Blasco-Benito S, Caffarel MM, García-Taboada E, Villa-Morales M, Moreno E, Hamann S, Martín-Villar E, Flores JM, Wenners A, Alkatout I, Klapper W, Röcken C, Bronsert P, Stickeler E, Staebler A, Bauer M, Arnold N, Soriano J, Pérez-Martínez M, Megías D, Moreno-Bueno G, Ortega-Gutiérrez S, Artola M, Vázquez-Villa H, Quintanilla M, Fernández-Piqueras J, Canela EI,McCormick PJ, Guzmán M, Sánchez C. Role of cannabinoid receptor CB2 in HER2 pro oncogenic signaling in breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2015 Apr 8;107(6):djv077. doi: 10.1093/jnci/djv077. Print 2015 Jun. PubMed PMID: 25855725.

del Castillo G, Sánchez-Blanco E, Martín-Villar E, Valbuena-Diez AC, Langa C, Pérez-Gómez E, Renart J, Bernabéu C, Quintanilla M. Soluble endoglin antagonizes Met signaling in spindle carcinoma cells. Carcinogenesis. 2015 Feb;36(2):212-22. doi: 10.1093/carcin/bgu240. Epub 2014 Dec 10. PubMed PMID: 25503931.  

Martín-Villar E, Borda-d'Agua B, Carrasco-Ramirez P, Renart J, Parsons M, Quintanilla M, Jones GE. Podoplanin mediates ECM degradation by squamous carcinoma cells through control of invadopodia stability. Oncogene. 2015 Aug 20;34(34):4531-44. doi: 10.1038/onc.2014.388. Epub 2014 Dec 8. PubMed PMID:25486435; PubMed Central PMCID: PMC4430312.  

Griera M, Martin-Villar E, Banon-Rodríguez I, Blundell MP, Jones GE, Anton IM, Thrasher AJ, Rodriguez-Puyol M, Calle Y. Integrin linked kinase (ILK)regulates podosome maturation and stability in dendritic cells. Int J Biochem Cell Biol. 2014 May;50:47-54. doi: 10.1016/j.biocel.2014.01.021. Epub 2014 Feb 6.PubMed PMID: 24508783; PubMed Central PMCID: PMC3998073.

Yurrita MM, Fernández-Muñoz B, Del Castillo G, Martín-Villar E, Renart J, Quintanilla M. Podoplanin is a substrate of presenilin-1/γ-secretase. Int J Biochem Cell Biol. 2014 Jan;46:68-75. doi: 10.1016/j.biocel.2013.11.016. Epub 2013 Nov 22. PubMed PMID: 24275092.  

Pérez-Gómez E, Jerkic M, Prieto M, Del Castillo G, Martín-Villar E, Letarte M, Bernabeu C, Pérez-Barriocanal F, Quintanilla M, López-Novoa JM. Impaired wound repair in adult endoglin heterozygous mice associated with lower NO bioavailability. J Invest Dermatol. 2014 Jan;134(1):247-255. doi:10.1038/jid.2013.263. Epub 2013 Jun 13. PubMed PMID: 23765132.  

Fernández-Muñoz B, Yurrita MM, Martín-Villar E, Carrasco-Ramírez P, Megías D, Renart J, Quintanilla M. The transmembrane domain of podoplanin is required for its association with lipid rafts and the induction of epithelial-mesenchymal transition. Int J Biochem Cell Biol. 2011 Jun;43(6):886-96. doi:10.1016/j.biocel.2011.02.010. Epub 2011 Mar 3. PubMed PMID: 21376833.  

Martín-Villar E, Fernández-Muñoz B, Parsons M, Yurrita MM, Megías D,Pérez-Gómez E, Jones GE, Quintanilla M. Podoplanin associates with CD44 to promote directional cell migration. Mol Biol Cell. 2010 Dec;21(24):4387-99. doi:10.1091/mbc.E10-06-0489. Epub 2010 Oct 20. PubMed PMID: 20962267; PubMed Central PMCID: PMC3002391.  

Larriba MJ, Martín-Villar E, García JM, Pereira F, Peña C, de Herreros AG, Bonilla F, Muñoz A. Snail2 cooperates with Snail1 in the repression of vitamin D receptor in colon cancer. Carcinogenesis. 2009 Aug;30(8):1459-68. doi:10.1093/carcin/bgp140. Epub 2009 Jun 5. PubMed PMID: 19502595.  

Martín-Villar E, Yurrita MM, Fernández-Muñoz B, Quintanilla M, Renart J.Regulation of podoplanin/PA2.26 antigen expression in tumour cells. Involvement of calpain-mediated proteolysis. Int J Biochem Cell Biol. 2009 Jun;41(6):1421-9. doi: 10.1016/j.biocel.2008.12.010. Epub 2008 Dec 25. PubMed PMID: 19146981.  

Martín-Villar E, Megías D, Castel S, Yurrita MM, Vilaró S, Quintanilla M. Podoplanin binds ERM proteins to activate RhoA and promote epithelial-mesenchymal transition. J Cell Sci. 2006 Nov 1;119(Pt 21):4541-53. Epub 2006 Oct 17. PubMed PMID: 17046996.  

Martín-Villar E, Scholl FG, Gamallo C, Yurrita MM, Muñoz-Guerra M, Cruces J, Quintanilla M. Characterization of human PA2.26 antigen (T1alpha-2, podoplanin), a small membrane mucin induced in oral squamous cell carcinomas. Int J Cancer. 2005 Mar 1;113(6):899-910. PubMed PMID: 15515019.  

Muñoz-Guerra MF, Marazuela EG, Martín-Villar E, Quintanilla M, Gamallo C. Prognostic significance of intratumoral lymphangiogenesis in squamous cell carcinoma of the oral cavity. Cancer. 2004 Feb 1;100(3):553-60. PubMed PMID: 14745872.

PROYECTOS (últimos cinco años)

Función de podoplanina en la progresión maligna del cáncer epitelial. Relevancia de la interacción podoplanina-CD44. Ministerio de Economía, Industria y Competitividad (MINECO). SAF2017-84183-R. Duración: Enero 2018-Diciembre 2021.

Funcion de las glicoproteinas de la superficie celular podoplanina y endoglina en la homeostasis de la piel y la carcinogenesis cutánea. MINECO: SAF2013-46183. Enero de 2014-Diciembre 2017.

Skin homeostasis and pathology. Development of cellular and animal model systems for the study of epithelial signaling pathways and novel therapeutical approaches (skinmodel). Comunidad de Madrid. Enero de 2012-Diciembre 2015.

Tumor progression through non-canonical signalling transmembrane glycoproteins. Studies on podoplanin/pa2.26 antigen and endoglin. MICINN: SAF2010-19152. Enero de 2011-Diciembre de 2014.

Molecular mechanisms underlying podoplanin-mediated 3d invasion of SCC cells. CANCER RESEARCH UK (C7125/A13651). Marzo 2012- Abril 2013.

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